歐洲 梅毒的確切來源存在爭議[5]。目前僅能確定在歐洲接觸到它之前梅毒快篩，梅毒便存在於美洲大陸。爭議的癥結點是不確定梅毒再傳入歐洲之前，是否也同時存在於其他地區只是未被辨識出來[註 1]。其中有「哥倫布假說」及「前哥倫布假說」兩種較主要的假設[28]：「哥倫布假說」認為梅毒會從美洲被傳播到歐洲，和哥倫布遠航所同行的船員們脫不了關係；另一種則是認為其實歐洲本來就存在梅毒，只是一直沒有被人發現，直到哥倫布回到歐洲不久後，它才正式被發現。而這兩種假說，分別被稱為「哥倫布假說」與「前哥倫布假說」[28]。不過目前現有證據而言較支持「哥倫布假說」[51][52]，因為梅毒第一次在歐洲爆發的書面記錄，記載於1494或1495年的義大利那不勒斯。當時法國正入侵義大利[22][28]。也因為有人聲稱是法國人傳播梅毒的，所以它最初被那不勒斯人稱為「法國人病」[53]。 1530年，義大利維羅納的醫生兼詩人吉羅拉莫·弗拉卡斯托羅發表了《西菲利斯：高盧病》（Syphilis, sive Morbus Gallicus），為一韻以長短格六步格所寫的拉丁文詩。該詩描述義大利疾病肆虐情形，詩中主人翁是一位名叫西菲力士（Syphilus）的牧羊人[註 2][54]此病在歷史上梅毒快篩也被稱為「大痘」。[55][56]患有高盧病（morbus gallicus），是一種性病梅毒快篩。有人認為可能是第一位患有梅毒的人，於是便把這種疾病叫做Syphilus。 梅毒螺旋體這種致病微生物，最早是由弗里茨·蕭丁和埃里希·霍夫曼於1905年時所發現的[22]。第一個有效治療梅毒的灑爾佛散是保羅·埃爾利希在1910年發現的，在1943年證實此療法有效[22][55]。20世紀中發現抗生素並將其用在治療中，在這之前一般會用水銀治療，並且是將患者隔離，治療的副作用往往比疾病本身更嚴重[55]。 歷史上像弗朗茨·舒伯特、阿圖爾·叔本華、愛德華·馬奈等名人可能都患有梅毒[22]。尼采長期以來一直也被認為是因為後期梅毒而去世，但最近對此診斷已有提出質疑[57]。 中國 16世紀以前，中國尚無梅毒的記載梅毒快篩，1498年，梅毒出現於印度。大約於1505年，梅毒由印度傳入廣東嶺南一帶，當時稱「廣東瘡」、「楊梅瘡」[58]，此後梅毒梅毒快篩向內陸傳播。明代陳司成著《霉瘡秘錄》被認為是中國第一部論述梅毒最詳盡的專著，明代李時珍著《本草綱目》詳細記載了梅毒流行情況。 1636年，陳司成在《霉瘡秘錄》一書記載如下：「獨見霉瘡一症，往往外治無梅毒快篩法，細觀經書，古未言及，究其根源，始於舞會之未，起於嶺南之地，致使蔓延通國，流禍甚廣」，「一感其毒，酷烈匪常……」，「入髓淪肌，流經走絡，或攻臟腑，或尋孔竅……，始生下疳繼而骨痛，眉髮脫落，甚則目盲，耳閉」。「甚則傳染妻孥，喪身絕良，移患於子女。」
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